Raccoon City, paisible petite ville du Middle West des États-Unis dont la stabilité économique ne repose que sur la multinationale pharmaceutique Umbrella Corporation, est le théâtre d'étranges disparitions. Des dizaines de personnes sont enlevées et ne sont jamais retrouvées. Les efforts de la police restent vains. Cependant, des témoins affirment avoir vu des groupes d'une dizaine de personnes, certains affirment que les victimes auraient été dévorées. Mais des évènements plus problématiques ne tardent pas à se déclarer : des habitants de la ville se transforment en ce qu'on pourrait qualifier de "zombies" cannibales affamés de chair humaine. Alors que de plus en plus de gens sont touchés par ce mal étrange, le gouvernement américain place la ville sous loi martiale et ferme ses portes, l'isolant complètement du reste du monde, cherchant une solution à une éventuelle pandémie...
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À quelques kilomètres de Raccoon City existe un manoir où des scientifiques de Umbrella Corporation travaillent. Ils y font des tests pour créer un procédé biologique qui rendrait les hommes plus résistants aux balles, plus intelligents et plus endurants, ainsi que plus résistants aux marques de vieillesse. En clair, Umbrella veut transformer les hommes en surhommes. Les recherches se poursuivent pendant plusieurs mois, jusqu'au jour où survient un accident d'origine inconnu. Tous les habitants du manoir sont infectés et subissent peu à peu les conséquences de cette exposition au produit inachevé en devenant cannibales. L'équipe Bravo des S.T.A.R.S. de Raccoon City arrive en reconnaissance par hélicoptère, mais le contact est soudainement perdu. C'est alors qu'intervient l'équipe Alpha, dont les membres font face à des chiens enragés, et le pilote les abandonne au fin fond de la forêt attenante au manoir...